肺癌简介

　　癌症是全球范围内死亡的主要原因之一，对肿瘤学家而言，肿瘤治疗和管理始终是一个极具挑战性的问题。虽然肺癌是最常见的实体瘤之一，但它在早期却难以诊断。通常晚期才有临床表现（患者首次出现症状时），导致治疗的选择范围变窄、预后较差。肺癌是一个统称，是来源于气道中各级支气管粘膜及其腺体上皮细胞的肿瘤。非小细胞肺癌占80%，分为鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌（包括支气管肺泡细胞癌 BAC）。合理的治疗依赖于对肿瘤类型、疾病分期、周围扩散（局部侵犯）或远处器官累及情况（远处转移）的精确评估。大多数非小细胞肺癌患者就诊时已属晚期，疾病不可治愈，需行姑息治疗，包括用放化疗来控制肿瘤（阻止或延迟肿瘤持续生长和进展）和提高生活质量（QOL）。目前许多化疗药物可杀死体内所有分裂细胞，包括那些胃肠道和骨髓细胞，这些药物也因此产生系统毒性从而限制了其疗效。新的治疗措施主要针对促进肿瘤细胞生长和扩散的分子途径，可在控制肿瘤的同时提高非小细胞肺癌患者的生活质量。

　　肺癌的发病率和死亡率

　　据估计每年全球约有一千万例新发癌症患者，其中12.7%来源于气管、支气管、肺。相比之下，胃癌、肝癌及结直肠癌分别占总数的10.2%、10.0%和9.5%。2000年全球超过七百万例的死亡归因于癌症（占全球所有疾病死亡率的13%）。肺癌及气管和支气管肿瘤是目前最常见的癌症，占总癌症死亡的17.2%。

　　据估计2004年美国（USA）将有173,770例肺和支气管肿瘤新发病例，癌症相关死亡将会超过160,000例，或者说占发病率的92%。肺癌（和支气管癌）是美国男性和女性癌症死亡的首位因素（各占所有癌症死亡的32%和25%）。北美男性中每年肺癌相关死亡的数目相对稳定，自1992到2000年北美女性肺癌相关死亡的增长率为0.6%。

　　欧洲的情况与美国有所不同。1995年，肺癌是最多见的新诊断癌症（377,000例），其次是结直肠癌（334,000例）和女性乳腺癌（321,000例）。而在美国肺癌与高死亡率相关，因肺癌死亡的病例是330,000例——相当于所有癌症死亡的1/5。

　　在欧洲，肺癌和性别的关系是不一致的，这反映了区域内不同文化的既往吸烟习惯的差别。1995年，肺癌占所有男性癌症死亡的29%，占所有女性癌症死亡的9%4。即便存在地域差异，在欧盟（EU）国家中，男性肺癌相关死亡呈下降趋势，而女性不分年龄均呈上升趋势。

　　未来几十年，发达国家肺癌死亡率在女性中呈上升趋势，男性则下降。而发展中国家所有癌症死亡包括肺癌却有明显上升趋势，如印度、中国和北亚大部分地区。

　　为什么某些人群容易罹患肺癌？

　　·女性

　　战后时期，烟草公司把目标积极投向女性，指出烟草对于节食有帮助且是妇女解放的象征，鼓吹吸烟是迷人的消遣。随后，有此嗜好的年轻女子逐渐增多。开始吸烟到吸烟相关疾病的发展，其间的时间滞后效应相当长，以至我们今天才看到肺癌发病率在女性中增长。

　　女性喜爱的时髦香烟所含的致癌物质和毒素比男性喜爱的卷烟、烟斗或者雪茄更多。

　　·发展中国家

　　按照世界卫生组织（WHO）的观点，吸烟与无知和贫穷密切相关。

　　发展中国家人民可自由支配的收入增多。

　　发展中国家的健康教育比西方国家滞后。

　　面对西方国家烟草消费的削减和可能会引发的诉讼问题，烟草工业把目标积极的转向那些允许市场开发和推销的国家。

　　肺癌的病因

　　和其它的癌症一样，肺癌的病因几乎全部是环境暴露，但其易感性却可随个体的基因型或是饮食而改变。吸烟毫无疑问是个体罹患肺癌最重要的原因，在美国及其它一些吸烟流行的国家，90%的肺癌是由吸烟引起的。据估计，美国每年吸入“环境烟草”（ETS）或被动吸烟会导致3,000例肺癌相关死亡。

　　其余10%肺癌是由于职业因素（焦油、煤烟和诸如砷、铬等金属元素）、建筑材料（硅酸盐和石棉）、射线（氡、X射线和γ射线）、户外空气污染（交通污染——尤其是柴油废气和其它空气来源致癌物）、室内空气污染（来自取暖和烧饭的烟雾，在一些贫穷国家尤为多见）。

　　全球反烟草组织及其举措

　　·由WHO草拟的《烟草控制框架公约》（FCTC）要求签约国保护本国市民远离烟草相关疾病，2004年3月100个包括欧盟在内的国家正式签约。

　　其它一些WHO发起的活动，包括要求医务工作者自己作为榜样和率先戒烟，以及高度关注发展中国家吸烟和贫穷的恶性循环的世界无烟日…84%的烟民生活在发展中和处于过度时期的国家…印度吸烟率最高的群体是文盲人群（64%）…那些受过12年学校教育的人群中...这个数字降至…21%。

　　·欧洲戒烟网（ENSP），一个非政府组织，其总部在比利时，以提升国内外对烟草控制的理解为目标。

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肺癌的临床检查

　　组织学和病理学

　　肺癌的诊断过程包括显微镜下肿瘤细胞学的检查（组织学）和对身体其它器官及功能累及程度的检查（病理学）。这些检查可将肺癌大致分为两类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。尽管有这样的分类，但两者之间的区别却不是十分清楚，10%到20%的肺癌同时具有两者的特点（混合型肺癌）。

　　小细胞肺癌

　　约占所有肺癌的20%（图1）病变通常始发于肺中央部、放化疗相对较为敏感。临床倾向于早期播散。

　　非小细胞肺癌

　　约占所有肺癌的80%，包括鳞癌、腺癌和大细胞癌（图1），这些分类反映了肿瘤来源于正常肺组织的不同细胞类型以及肿瘤的形态特点。

　　鳞状细胞癌通常由扁平单层细胞组成且分化较好（如细胞倾向于保留正常的、较成熟的表型和结构），20世纪特别是美国这种亚型的发病率最多见，但由于过去几十年烟民的减少，鳞状细胞癌发病率也逐渐下降，这是因为鳞状细胞癌与吸烟密切相关。大细胞肺癌是未分化癌，但不归属于小细胞肺癌，无鳞状或腺样细胞形态，占肺癌的10～15%。90%的大细胞肺癌都与吸烟有关。

　　腺癌已经成为肺癌最常见的类型。正如其名，腺癌总是有腺管样结构或形状，分泌粘液多见。

　　支气管肺泡细胞癌，是腺癌的一个亚型，来源于终末支气管或肺泡，但其确切来源仍有诸多争议。支气管肺泡细胞癌可如立方状或柱状上皮一样沿肺泡扩散直至累及整个肺叶。一些病例中，它的影像学表现可为弥漫结节样病变。支气管肺泡细胞癌影像学表现也可类似于结肠癌、乳腺癌、胰腺癌的肺部转移，这样原发灶的鉴定很困难，可能会延误正确诊断和治疗。早期支气管肺泡细胞癌并不表现为侵袭性（不穿透邻近的膜或结构），它不似其它非小细胞肺癌一样具侵袭性，如病灶局限于单侧肺叶或肺脏则预后良好。支气管肺泡细胞癌双侧病变是否行外科手术存在争议（如两肺均有病变），手术对于晚期或复发支气管肺泡细胞癌只有姑息治疗作用。

　　疾病分期及预后

　　简介

　　治疗的合理选择除需确定肺癌类型外，还需对疾病范围或病期进行评估。早期比晚期病变预后好。外科手术对于早期病变更为适宜，而且有治愈的可能。晚期肺癌因疾病累及范围较广，手术不可能治愈。如晚期肺癌手术治疗，那么只可能是姑息治疗（如可能减轻不适或其它症状），而不是治愈。

　　TNM分期评价肿瘤

　　·原发肿瘤（T）：T代表原发肿瘤大小和侵犯。T1：原发肿瘤≤3cm无支气管侵犯征象。T4为任何大小肿瘤已侵犯重要结构或有卫星结节。除此之外，特殊符号指不能明确确定肿瘤（TX）、无原发肿瘤证据（T0）和原位癌（Tis）。

　　·区域淋巴结转移（N）：N代表局部淋巴结是否侵犯及其程度（如肿瘤细胞通过淋巴和血道侵犯至胸腔内和周围淋巴结）。N1到N3的划分是根据淋巴结累及范围。NX为不能确定区域淋巴结受累，N0为无区域淋巴结转移。

　　·远处转移（M）：M0为无远处转移（淋巴结区域或局部受累不认为是转移）。M1有远处转移（包括远处淋巴结转移），MX无法评价有无远处转移。

　　肿瘤的评估、分期和预后

　　非小细胞肺癌采用TNM分期。随着对肺癌细胞生物学的深入了解，TNM分期被逐步改进以作为各种类型肺癌的诊断工具。

　　患者疾病经TNM分期评估就可以被划分为具体的病期，如表1。无转移证据的小肿瘤（如IA、IB和IIA期）五年生存率相对较高。而较大肿瘤伴肿大的淋巴结或远处转移（如IIIB和IV期）则预后较差。大多数肺癌患者表现为IIIB或IV期，因为不可治愈，临床干预的目标是控制肿瘤和延长肿瘤无进展期（有时指疾病无进展生存期）。正如疾病分期会影响总生存时间，同样也会影响这些时间相关的终点。

　　精确的TNM分期和可靠的疾病分期评估，来自于许多资料所传递的信息。这些资料分为“临床”资料，来源于微小创伤或无创技术如影像学或活检；“外科”或“病理”资料，源自外科手术切除的肿瘤、相关淋巴结和其它组织。肿瘤活检（切除）标本也可采用有创技术如纤维支气管镜、胸腔镜和纵隔镜。病理分期是两者中更为精确的分期方法，临床评估“降期”不常见，因此需要外科术后对病期进行重新评估，以改善预后和选择治疗方案。

　　影响预后的因素

　　如前所述，病期与预后之间有相关性。其它一些因素在判断预后及治疗合理性方面也非常重要。这些因素包括患者年龄、健康状况、功能状态评分（PS）和生活质量（QOL），特别是疾病相关症状及轻重程度。一般而言，老年和PS评分较差的患者不适合大剂量细胞毒药物化疗，生存期比年纪轻、PS评分高的患者短。

　　晚期非小细胞肺癌患者的关键性问题是生活质量。患者及其看护人员常常很难在细胞毒药物化疗的益处与不良事件之间做出选择，细胞毒药物化疗可以延长生命或控制肿瘤，但不良事件包括急性反应如腹泻、呕吐、中性粒细胞下降伴严重感染、脱发，慢性反应如住院时间延长和疲劳。然而，不治疗和疾病进展与生活质量的下降也有关系，这主要应归因于疼痛、不适、心理因素如抑郁等。减少治疗相关不良事件是新型靶向治疗（参见作用机制）的目标之一，可使更多患者获得良好预后，同时保持或提高生活质量。

　　诊断

　　正确诊断非小细胞肺癌是一个多步骤的过程，包括患者开始出现的症状及一系列临床化验和检查。组织病理学检查在诊断和分期中的作用前已述及。

　　临床特征

　　约5%的病例，早期无症状，患者多于常规体检时偶然发现（如X射线）。晚期肺癌临床表现为肺部肿瘤的局部进展并包括支气管阻塞（肿瘤生长于主气管），侵犯纵隔（肿瘤生长于胸腔正中部），血管和淋巴管转移及影响身体其它器官功能，尤其是内分泌、代谢和中枢神经系统。

　　生活质量的评估

　　肿瘤患者的生活质量是通过特殊问卷来评估的。这些问卷必须保证提供有意义的信息并且重复性好。从大方面来讲，国际性临床试验要确保准确翻译生活质量问题，并且把患者对疾病的态度及与医务人员的关系这种跨文化的差异考虑入内。

　　生活质量问卷通常在关键阶段由患者来完成，比如化疗或手术前后。也可选择每天让患者收集具体的数据。以下是三个最常用的、有效的生活质量问卷。

　　·欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）为肿瘤患者开发了一个核心生活质量问卷（QLQ-C30），并对各种肿瘤都附加了独立的单元（如肺癌是QLQ-LC30）

　　QLQ-C30测量五个功能性的评分（躯体、社会职能、认知能力、情绪和社会）、三个症状性的评分（疲劳、疼痛、恶心和呕吐）以及总体健康和生活质量评分。

　　QLQ-LC13评价由肺癌引起的多种或单一症状（如咳嗽、咯血、呼吸困难和疼痛）、化疗和放疗引发的不良事件（如脱发和神经系统症状——与铂类药物有关的神经细胞功能失常、口疮和吞咽困难）

　　·美国东部肿瘤协作组，也有类似的核心问卷（肿瘤治疗的功能评估 FACT）和针对肺癌的FACT-L。

　　·肺癌症状评分（LCSS）是由Hollen等发展起来的。这是一种与疾病及与部位特异性相关的生活质量评估方法，尤其适用于临床试验。它主要评估六项肺癌相关指标（丧失食欲、疲劳、咳嗽、呼吸困难、咯血和疼痛）以及这些指标对所有的有症状的不适、功能活动和总体生活质量的影响。

　　临床常见的症状

　　·持续性咳嗽：为肺癌常见的早期症状，但不被重视的原因是咳嗽亦可是其它疾病的表现。持续性咳嗽患者如年龄超过四十岁或咳嗽习惯发生改变，均需要拍摄胸片。

　　·咳痰：咳痰可能是由于肿瘤播散或感染。痰液细胞学检查（在标本中确认细胞）是一种有效的、非侵袭性的诊断工具，尤其对中央型、大于2 cm的肿瘤非常有效。

　　·咯血：为5%患者的唯一症状。

　　·哮喘和喘鸣：虽然这是两个独立的症状，但均提示潜在的大气道阻塞。

　　·呼吸困难：呼吸困难是疾病进展的必然结果，并随着肺累及范围即病期的增加而加剧，可使肺塌陷和气道阻塞的危险性上升。

　　·胸部不适或疼痛： 超过40%的患者诊断时有胸部不适。胸部不适或疼痛通常是疾病特定的、并非持续性的表现。肋骨或椎骨的侵犯经常被描述为虫蚀样、局部疼痛。

　　·乏力或丧失对正常追求的兴趣：这些非常明显的症状有可能被忽视。这种病态-健康的总体感觉在晚期尚未诊断的肺癌患者中很常见。

　　·转移症状：患者淋巴结、骨（尤其是肋骨、椎骨、肱骨和股骨）、肝、脑、皮肤的转移时经常会出现症状。

　　临床检查和评估

　　肺癌的临床检查依靠症状的性质，但可能存在很大差异（参见以上部分）。通常被疑为肺癌时，患者需要做以下的检查：

　　·影像学：胸部影像学检查使用传统X射线装置，这是诊断肺癌最便宜且最方便的方法。它提供肿瘤部位、大小、范围和周围组织累及情况的早期信息。CT在诊断和分期中的使用逐渐增多，因为它与传统X射线相比提高了对肿瘤部位、大小、范围和淋巴结累及情况的评估。

　　·肺功能：肺功能的评估对诊断很关键，尤其对准备行外科手术的患者而言。

　　·痰细胞学检查：肿瘤细胞类型的鉴别是完善诊断和精确分期的前提。组织和细胞标本可以通过多种方法收集，包括支气管镜活检、经皮肺穿刺活检或痰液收集。

　　·远处转移的检查：必须明确是否有远处转移以完善诊断与分期，合理制订治疗策略。与其它实体瘤一样，有效的诊断技术相对较粗略，全身肺转移多呈广泛分布，使用这些技术更显粗略。纵隔镜可检出亚临床N2或N3患者（如胸腔检查无临床症状的淋巴结）。临床有脑、肝或骨转移任何证据时，影像学检查技术如CT扫描、超声和同位素骨扫描有价值。疑似皮肤和淋巴结转移时可通过活检来证实。

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非小细胞肺癌的治疗

　　简介

　　非小细胞肺癌临床表现及诊断加上全面的检查，可在个体化水平上确定疾病分期评估预后。理论上来讲，任何干预或治疗都是为了改善患者预后。选择治疗方法依赖于病期、患者用药史及总体健康状况。患者的意愿也必须考虑入内。以下内容将论及如何在总治疗策略、治疗的作用、手术的利弊、放化疗的利弊以及新型靶向治疗的益处之间取舍。

　　总治疗策略

　　总的来讲，非小细胞肺癌的治疗策略是由临床分期决定的，可依患者的意愿和特征如年龄和PS评分来调节（如图2）

　　早期病变（I、II、IIIA期）

　　对于I、II期非小细胞肺癌患者，治疗手段首选可治愈的外科手术。IIIA期患者虽然五年生存率约为23%，也可考虑手术。即便是早期诊断的患者，肿瘤也可能已经开始扩散，复发率50%到80%不等，五年生存率（如一部分患者诊断后可存活五年以上）24%到61%不等。

　　理论上来讲，进行术后放化疗（如辅助化疗）可逆转或至少控制微小转移灶的生长，可提高根治性手术的疗效。

　　近期一项包括18,000患者的荟萃分析表明，术后放疗对I/II期患者的生存影响不大。这也许不足为奇，因为70%病例的复发是发生在胸腔外，这也正是放射治疗的劣势所在。进行全身高剂量放疗显然是不可能的。与放疗相对而言，化疗是更为系统的治疗手段，对转移至全身各处的肿瘤都可能有效。传统化疗除对快速分裂细胞产生无选择性的毒性作用外，肿瘤早期应用化疗也可能促使耐药的产生。这将会使复发肿瘤难以治疗，只能选择更频繁和毒性更强的药物治疗方案。

　　对那些可手术的早期非小细胞肺癌患者（如I、II期和部分IIIA期患者），术前给予一个或更多周期的化疗（指新辅助化疗或诱导治疗）能带来的益处：

　　·控制远处转移

　　·降低肿瘤细胞在术中“种植”危险

　　·缩小肿块，提高肿瘤全部切除的机会

　　·减少阳性切缘的发生（术后周围组织中肿瘤细胞消失）

　　·缩小根治性手术范围，较多保留器官

　　新辅助化疗的主要缺点是可能会延误手术，如果肿瘤对初始化疗无反应，那就可能会发展到手术不可切除的病期。另外，还可能因为肺功能恶化而使患者不能耐受全麻下的手术过程。

　　局部晚期病变（IIIB期、也包括有N2淋巴结的IIIA期患者）

　　约25%的非小细胞肺癌患者表现为局部晚期、不可切除的IIIB期病变（如不适合手术）。多年以来，胸部放疗是局部晚期病变的传统治疗方法。如前所述，放疗可控制局部肿瘤和区域淋巴结侵犯，但却对临床分期过程中检测不到的远处微小转移灶无效。上个世纪八十年代末，患者接受常规外照射60Gy，其中位生存期不到一年，两年和五年生存率分别为15%和5%。放射治疗自那时开始开发了新的剂量分割方式，如持续加速超分割放疗（CHART）模式，提高了患者的生存率。

　　理论上，化疗可以提高放疗疗效，曾有人进行过深入研究。以下是几种不同的联合方式：

　　一些大的临床试验比较了单纯放疗和放疗联合化疗（序贯治疗），发现联合组中位生存期从9.6月提高到13.7月。这种联合方式虽然不可避免地增加了毒性，但却可耐受。

　　·一些肺癌常用的化疗药可增加放疗敏感性（通常指放疗增敏或诱导治疗）。一项试验比较诱导化疗-放疗-化疗组与单纯放疗组，虽然联合组中位生存期仅从10月提高到12月，但两年生存率联合组有明显优势（21%比14%，P=0.08）。有些第三代化疗药（如多西他赛，可阻止有丝分裂）是非常有效的化疗增敏剂。

　　·研究已经证明，同步放化疗与序贯放化疗相比有生存优势，但在其它研究中两者生存期之间差异却并不是很明确20。一项特殊的生活治疗研究发现，虽然同步放化疗增加了毒性，尤其是食管的照射或食管炎，但一项QoL研究发现，患者认为提高生存期比不良事件更有益处。

　　·尽管毒性是主要问题，但诱导化疗后放化疗也得到了满意结果。以循证医学为基础的、非小细胞肺癌的治疗指南已经问世，包括美国临床肿瘤推荐的指南。目前推荐联合放化疗为局部晚期疾病的标准治疗手段。

　　晚期疾病（IV期）

　　IV期非小细胞肺癌以广泛转移为特征，它和其它转移性癌症一样是不可治愈的，5年生存率最多不超过5%。这种情况下外科手术不宜考虑，但可用于急性不适或症状的姑息治疗。放疗或化疗同样不列为晚期疾病的常规治疗方法。化疗尤其是含铂方案的化疗，可缓解IV期非小细胞肺癌症状且延长生存期。顺铂单药可使晚期非小细胞肺癌患者有约20%的缓解率。二十世纪八十年代，建立了以顺铂为基础的联合治疗方案，还包括依托泊甙、长春花碱、长春酰胺。

　　最近，第三代化疗药物如喜树碱、吉西他滨和紫杉醇类已被推荐为晚期非小细胞肺癌的主要治疗用药，缓解率约为20%左右，中位生存期最高可达22周。

　　治疗失败后，大部分早期非小细胞肺癌患者发展为IV期病变。一般来讲，这些患者都有手术或放疗史，他们可能会接受很多标准化疗药物治疗。获得性耐药是这些患者的主要问题，并且他们的预后也较差。曾行巩固化疗的患者，如果PS评分还可以，可参加临床前瞻性研究获得满意效果的新药的I、II期临床试验。

　　今后的治疗策略

　　根据肿瘤分期，以下几种方法可用于制定非小细胞肺癌的治疗策略

　　·新的全身性化疗

　　·新的联合放化疗方案

　　·探索化疗/放疗与手术的时间先后顺序

　　·改善放疗（分割方式、剂量强度、放化疗毒性的防护）

　　·将靶向治疗（如HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂 TKI）融入目前治疗计划中

　　在过去20年里，化疗是各期非小细胞肺癌治疗策略必不可少的方法，以下部分也会进一步讨论。虽然治疗手段已经显著改进，但近年来患者预后却无明显好转。因此，临床急需耐受性好、疗效更好的新药。应临床所需，出现了新型靶向药物如特罗凯（厄洛替尼）、吉非替尼、西妥昔单抗，这类药物精确作用于肿瘤细胞存活和增殖的靶点。

　　化疗

　　辅助和新辅助化疗

　　对于早期可切除的非小细胞肺癌患者，化疗作为手术的辅助治疗手段可显著提高生存率。一项早期研究荟萃分析了4,000多例患者的临床试验，比较单纯手术和手术加化疗，结果显示手术加传统的含铂方案化疗，患者五年生存率可较单纯手术提高5%。以上分析结果最近在大样本（1,867例患者）的辅助治疗临床试验中得到支持，患者五年生存率提高4%，这一结果已经在2004年ASCO会议中发表。

　　一些随机临床试验发现纳入III期可切除患者，新辅助化疗（手术前化疗）比单纯手术好。这一治疗手段仍需探索，随着新联合治疗方法的加盟，将来新辅助化疗疗效会有提高。例如，一项II期临床试验纳入I、II和IIIA期非小细胞肺癌患者，术前两周期紫杉醇加卡铂化疗，术后相同化疗方案治疗三周期，缓解率为56%。其中86%的患者行全切手术（如根治性手术），56%的患者生存了两年以上。

　　另一个近期的研究发现，非小细胞肺癌新辅助化疗具很大优势。临床IIIA、IIIB期不宜手术的患者，用吉西他滨和顺铂化疗四个周期。80例患者（62%）达到部分缓解，其中40例患者（31%）重新分期，并认为可手术切除。总的中位生存期为19个月。表2总结了辅助化疗和新辅助化疗的应用和优势。

　　III期、IV期非小细胞肺癌一线化疗

　　二十世纪八十年代，全球认可含铂化疗方案为晚期不可切除非小细胞肺癌的标准一线化疗方案（表3），顺铂联合依托泊甙、长春花碱、长春酰胺是最佳治疗方案。一项大的荟萃分析表明，含铂方案可减少27%的死亡危险，这相当于一年后生存率绝对增加10%。然而这项分析却没发现哪种含铂方案更为优越。之后，人们研发卡铂以试图克服含顺铂方案的给药和毒性问题。卡铂是否会提高生存期还不是十分清楚，但与顺铂相比却可以降低白细胞减少、恶心、呕吐和腹泻的发生。

　　一般来讲，顺铂单药缓解率为11%，一年生存率大约为30%。而与依托泊甙联合缓解率可以超过20%，一年生存率和顺铂单药相比明显改善。近年来一些新药被引入含铂方案中（紫杉醇、多西他赛）、抗代谢药（吉西他滨）、长春碱类（长春瑞滨）、拓扑异构酶I抑制剂（拓扑替康和伊立替康）。随机临床研究采用第三代药物联合方案，中位生存期9～10月，一年生存率达到40%。一些大的随机试验研究了更为多见的联合方案（表4）。虽然缓解率提高了将近35%以上，但中位生存期却始终徘徊于10个月左右。这些研究均未提示一年生存率或中位生存期存在组间差异，疾病进展时间为3.3到4.5月。

　　非小细胞肺癌的二线化疗方案

　　含铂一线方案可提高患者一年生存率，因此对于疾病进展的患者，含铂联合用药可作为二线药物。一线化疗失败提示对所用化疗药产生耐受（含铂联合方案）。曾接受一线治疗的患者，二线单药化疗方案如长春地辛、依托泊甙、表柔比星或顺铂的缓解率从0%到10%不等。

　　II期临床试验中，多西他赛是二线治疗非小细胞肺癌最满意的药物，缓解率为15%和20%。正在进行多中心III期临床试验。在Fossella等的研究中，使用一种或多种含铂方案治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，予多西他赛100mg/㎡，每三周重复一次；或75mg/㎡，每三周重复一次；或选择二线方案（由受试者选择用长春瑞滨或异环磷酰胺）。100mg/㎡多西他赛组缓解率为7.9%，75mg/㎡组缓解率为12.2%，长春瑞滨或异环磷酰胺组缓解率为2.0%。低剂量多西他赛组（32%）及高剂量组（21%）与长春瑞滨或异环磷酰胺组相比，一年生存率均有显著提高。Shepherd等的研究中，随机入组既往接受过含铂方案的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛或最佳支持治疗（排除既往使用过紫杉烷类药物的患者）。多西他赛的初始剂量为100mg/㎡，如出现不可接受的毒性死亡则将剂量减至75mg/㎡。75mg/㎡组缓解率虽然为7.1%，但中位生存期为7.5月，而最佳支持治疗组中位生存期为4.6月。75mg/㎡组一年生存率为37%，而最佳支持治疗组为12%。这项研究还发现使用多西他赛的患者功能状态评分相对无恶化，疾病相关症状的对症治疗也相对较少。其它的第三代化疗药中，吉西他滨可作为难治的、曾用过铂类药物非小细胞肺癌患者的二线方案。早期研究报道疾病缓解率为20%，一年生存率将近50%，中位生存期约7.2月。最近的研究报道显示总疾病缓解率为35%，一年生存率约16%，中位生存期将近5.1月。约50%的患者维持或改善了生活质量评分指标。Hoang等报道无疾病缓解，一年生存率约25.4%，中位生存期为6.4月，并认为这种情况下吉西他滨单药作用有限。很显然，吉西他滨单药作为非小细胞肺癌的二线治疗方案仍有待研究。

　　一项II期临床试验研究了新一代抗叶酸化疗药（培美曲塞），报道曾用含铂类药物治疗的患者缓解率为4.5%，非铂类药治疗的患者缓解率为14.1%。中位生存期5.7月，半年生存率据估计是48%。最近公布了一项III期临床试验的结果，571例晚期曾化疗过的非小细胞肺癌患者，使用培美曲塞和多西他赛的总疾病缓解率分别为9.1%和8.8%。中位疾病无进展期均为2.9月，中位生存期分别是8.3和7.9月。一年生存率均为29.7%，培美曲塞较多西他赛不良事件为低。虽然这项研究显示了培美曲塞较好的抗肿瘤作用，但与多西他赛相比却没有显著延长生存期。

　　尽管大多数（88.6%）使用培美曲塞的患者有较好的功能状态评分（0～1）但不能证明培美曲塞较多西他赛更为优越。

　　近来，长春瑞滨和伊立替康在非小细胞肺癌的二线治疗中也较为活跃，但与其它单药治疗方案相比，二者在缓解率和生存率上并不比多西他赛更为突出。

　　非小细胞肺癌使用含铂方案化疗失败后，其二线联合用药方案尚未深入研究，有待探索。

　　晚期非小细胞肺癌的生活质量评分

　　通常认为晚期、复发或难治的非小细胞肺癌是不可治愈的。由于抗肿瘤治疗会对生活质量产生很大的影响，因此这很快成为临床试验和临床实践越来越值得关注的问题。对有轻微不良事件的化疗而言，提高4.5月生存期是可以接受的，但是如果预测出现严重不良事件，患者就期望生存期至少提高9月。如果化疗只能提高三个月的生存期，仅22%的患者选择化疗，多数患者宁愿选择最佳支持治疗。相比之下，如果化疗显著减轻症状而没有延长生命，68%的患者愿意选择化疗。从这些研究中可以很清楚的看到，任何可以减轻或改善症状的治疗，且给药时给予最小干预或不良事件，就是预后差的癌症患者治疗的一个很大进步。这也是正在研究的非小细胞肺癌新型靶向药物的主要目标之一。

　　非小细胞肺癌有待满足的临床需求

　　只要IIIB/IV期不可切除非小细胞肺癌占据多数，那患者预后就不会好。尽管含铂方案（第二代药）、紫杉类、抗代谢药和长春碱类（第三代）进入临床后化疗疗效有了很大的提高，但生存率的提高却不明显。

　　化疗的应用及其有限的疗效使得二线治疗变得重要。目前二线治疗最有效的药物是多西他赛，其毒性作用是剂量限制性的。培美曲塞与多西他赛有相似的疗效，但更为安全。另外，现在很多临床试验研究晚期非小细胞肺癌，选择年纪较轻和PS评分相对较好的患者（PS评分0、1），不选择年纪较大或PS评分差的患者入组。因此当前治疗晚期非小细胞肺癌的二线方案（或三线方案），只对部分患者有显著临床疗效。许多患者因为不能耐受化疗毒性而不适合化疗，尤其是年纪较大或功能状态评分较差的患者。对很多患者来讲，尤其是难治或复发肿瘤，临床急需给药方便、减轻症状的同时又不产生明显副作用的治疗方案。

　　随着人们对肿瘤生物学和转移的分子及细胞机制的深入理解，而产生了新一代化疗药物。新型靶向药物的出现也基于此。与以往药物相比，主要的区别是它们总是有细胞稳定作用而非强烈的细胞毒作用。这些药物可以按照针对肿瘤生物的特殊靶点而分类如下：

　　·人表皮受体-1（HER-1）/表皮生长因子受体（EGFR）家族抑制剂

　　小分子酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体可抑制HER1/EGFR活性。生长因子与细胞表面受体的结合，在肿瘤生长和存活过程中具有重要的作用。HER1/EGFR在正常肺组织低表达，但在非小细胞肺癌中过度表达/失调或突变。

　　·血管生成抑制剂

　　包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、基质金属蛋白酶小分子抑制剂、抑制VEGF受体的抗体。血管生成（血管的生长和分化）是组织生长和发育的基础。有丰富微血管的非小细胞肺癌极易转移。

　　·信号传导抑制剂

　　利用反义核酸技术抑制蛋白激酶C-α（PKC-α）或ras途径。许多生长因子和另一些信号途径的下游信号蛋白参与肺癌细胞的增殖过程。下游信号传导的任何环节发生改变，都会导致肺癌增长。例如，50%的肺癌患者K-ras有突变。许多非小细胞肺癌都表达的PKC-α也与肿瘤增殖有关。

　　·凋亡调节剂

　　利用反义核酸技术抑制抗凋亡蛋白bcl-2的表达。凋亡（程序性死亡）是正常组织代谢过程的一部分。然而，抑制凋亡途径（如bcl-2蛋白）可促进细胞存活而调节细胞增殖和生长。Kren等61报道21%的非小细胞肺癌标本表达bcl-2蛋白。

　　·二十（烷）类通路抑制剂

　　包括小分子环氧化酶-2（COX-2）抑制剂和5-脂氧合酶（5-LOX）抑制剂。有些酶（如COX-2，5-LOX）参与花生四烯酸的氧化途径，生成有多种生物活性的二十（烷）类。不同病理亚型的非小细胞肺癌COX-2的表达存在差异（如Wolff等的研究）。肺癌模型的临床前期研究发现，联合应用COX-2和5-LOX抑制剂可以显著延迟肿瘤生长。

　　回顾最近主要的随机临床试验，研究晚期肺癌使用最新一代的药物的结果如表5所示。

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小结

　　·肺癌占每年新发一千万癌症病例的12.7%，是癌症相关死亡的主要原因。吸烟是癌症发展过程中最重要的因素，占所有肺癌相关死亡的90%。

　　·在西方国家，肺癌的发生率在一些人群中有所下降（主要是男性），但在发展中国家女性呈上升趋势。这主要应归咎于过去10～30年的吸烟习惯。

　　·肺癌依其组织学表现、病理和预后分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌还可分为鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌（包括支气管肺泡细胞癌）。

　　·非小细胞肺癌的诊断依靠无创技术（如X射线、CT扫描和痰细胞学检查）和取得肿瘤标本的侵入技术（如外科手术、纤维支气管镜、胸腔镜和纵隔镜）。通过对原发肿瘤、淋巴结累及情况和是否转移进行肿瘤分期。

　　·早期（I、II、IIIA期）非小细胞肺癌患者较晚期（IIIB/IV期）预后好、生存期长。但受年龄和功能状态的影响。

　　·早期病变是外科手术可以治愈的。化疗用于不可治愈、晚期非小细胞肺癌可以提高生存期、控制肿瘤生长或扩散、提高生活质量。

　　·与其它肿瘤不同的是，生活质量和症状的改善是制订非小细胞肺癌治疗措施时要考虑的重要因素，尤其对于不可治愈的非小细胞肺癌而言。

　　·化疗或放疗（或两者）可以提高外科手术的疗效。诱导或新辅助化疗可提高手术治愈的机会。然而，化疗的早期应用可能会导致肿瘤耐药。

　　·在大型的临床试验中，辅助化疗可以提高生存率，目前认为是有价值的选择。随着新的治疗方案如HER1/EGFR抑制剂的出现，有望出现新的治疗模式。

　　·虽然新药对患者生活质量有益处，但在过去几十年里，非小细胞肺癌预后的改善并不明显。非小细胞肺癌最新一代药物特异性地针对肿瘤细胞生长和扩散至关重要的分子过程，因此疗效好、不良事件发生率低。

　　·将来各种机制不同的新药（如特罗凯和贝伐单抗）有可能联合应用，这可能在提高疗效的同时确保耐受性和安全性。

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